TSLP：有望突破多种自免疾病的潜力靶点
01 TSLP药物交易情况
2023年8月14日消息，恒瑞医药发布公告称，该公司与美国One Bio公司达成协议，将其1类新药TSLP单抗SHR1905注射液（以下简称“SHR-1905”）项目有偿许可给One Bio。根据协议，One Bio将获得在除大中华区以外的全球范围内开发、生产和商业化SHR-1905的独家权利。这项交易首付款和里程碑付款高达10.5亿美元。
(资料图片仅供参考)
2021年12月17日，阿斯利康和安进宣布，美国FDA已批准Tezspire (tezepelumab-ekko)上市，用于12岁及以上重症哮喘儿童和成人患者的附加维持治疗。Tezepelumab是首个可持续显著降低广泛重症哮喘患者群体病情恶化的生物制剂，此前其上市申请曾获FDA优先审评资格。
Tezepelumab（AMG 157/MEDI9929）由安进与阿斯利康合作开发的是人源IgG2单克隆抗体，与TSLP结合后能够阻止其与TSLP受体复合物的相互作用，阻止TSLP靶向的免疫细胞释放促炎性细胞因子，从而防止哮喘急性加重并改善哮喘控制。
2021年11月22日，康诺亚和石药共同宣布就康诺亚抗 TSLP 重组人源化单抗 CM326 在中重度哮喘和慢性阻塞性肺病（COPD）等呼吸系统疾病独家授权开发及商业化正式签订协议。
根据协议，康诺亚将授予石药CM326的独家许可，在中国（不包括港澳台地区）进行该产品于该领域开发与商业化，并成为上市许可持有人。
康诺亚将获得石药支付的人民币1亿元首付款及根据开发进度支付的最高人民币1亿元开发里程碑付款。未来康诺亚将根据该产品于该地区达成的销售额获得销售里程碑付款和销售提成。
02 TSLP靶点来源及结构
上皮细胞在发动和调节免疫应答反应中的作用在过去十年里得到了越来越多的 研究。上皮组织包括皮肤，胃肠道和呼吸道，是最早接触外来过敏原的位置。上皮细胞和上皮细胞中的树突状细胞以及其它类型的免疫细胞之间的互作通过上皮细胞来源的细胞因子和趋化因子来影响后续免疫级联反应，从而导致免疫反应或疾病。胸腺基质淋巴细胞生成素是其中一种由上皮细胞产生的该类细胞因子。由于巳被确认为是人和小鼠过敏性炎症的主要调控因子，因此成为目前研究热点之一。
早在1994年，从小鼠胸腺基质细胞系Z210R.1的培养基上清液中发现TSLP，并把它定义为有活性的物质。鼠和人TSLP主要在上皮细胞上表达，肺脏、皮肤和肠的上皮细胞表达最多。研究表明TSLP的活性是由于一个四螺旋束细胞因子，它具有一个潜在的N链接碳水化合物结合位点和七个半胱氨酸残基。最近cDNA克隆编码的人TSLP，序列预测表明它是一个与鼠TSLP相似的具有两个N-糖基化位点和六个半胱氨酸残基四螺旋结构细胞因子。尽管仅仅有43%的氨基酸同源性，人和鼠的TSLP具有相似的生物学功能。
TSLPR的结构：TSLPR链是红细胞生成素受体家族的成员并与低亲和力的TSLP结合。功能性的TSLP受体是一个异源二聚体受体复合物，由TSLPR和IL-7Ra组成。与TSLP相似，人和鼠的TSLPR仅仅有39%的氨基酸同源性。
03 TSLP的作用机制
TSLP（胸腺基质淋巴细胞生成素）属于多种炎症级联反应的关键上游细胞因子，因此可能会对自身免疫产生广泛影响，其靶向药有望对多种免疫疾病实现控制。TSLP又被称为IL-7样细胞因子，属IL-2家族成员，可作用于多种细胞，包括T细胞、B细胞、树突状细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞和肿瘤细胞等，在多种免疫反应中发挥作用。TSLP主要由初级上皮细胞释放，由某些微生物产物、物理损伤、炎性细胞因子等刺激而产生；也可通过活化的肥大细胞和树突状细胞等产生。
图1 TSLP的引发物，来源及目标
TSLP与其特异性受体TSLP受体（TSLPR）以及IL-7Rα形三复合物，复合物可导JAK1/JAK2磷酸化,并促动STAT1、STAT3及STAT5，以转导促炎信号，促进多种类型的先天免疫细胞产生细胞因子，并促进一部分嗜碱性粒细胞的发育及功能。此外，TSLP可能对Th1及Th17细胞也有影响，尽管影响程度可能远不及对Th2细胞的影响。
图2 TSLP的作用机制
04 TSLP的生物学功能
TSLP在CD4+T细胞稳态中的作用：与静止或其他白细胞介素激活mDC不同，在不需要任何外源性抗原、细胞因子或胎牛血清下，TSLP激活的mDCs能诱导自体幼稚CD4+T细胞进一步成熟。TSLP活化DCs的这种独特的能力是因为其与自体幼稚CD4+T形成延长结合物，因此提供持续的增殖和生存信号。TSLP活化DCs诱导的自体幼稚CD4+T的扩增表现出自身抗原肽-MHC分子复合物介导的稳态扩增特征：
(a)依赖MHC II类分子和共刺激分子CD80/CD86，不依赖IL-7或IL-15；
(b)是多克隆扩增；(c)扩增细胞表现出中央型记忆T细胞表型（CD45R0+CCR7+CD27+CD62L+）并具有进一步扩增分化成Th1或Th2效应细胞的潜能。最近的研究表明粘膜上皮产生的低水平TSLP对于调节粘膜DCs的非炎症表型和保持粘膜稳态至关重要。并且发现低水平TSLP与克罗恩病密切相关。TSLPR敲除鼠实验显示TSLP在保持外周的小鼠CD4+T细胞稳态方面表现出相似的作用。
TSLP-DC诱导Th1细胞分化：研究显示DCs在指导不同的效应T细胞反应中发挥了重要作用。DCs在未成熟时期收到的信号类型决定了其诱导Th1还是Th2反应。DCs和Th1免疫反应之间的关系已经被许多学者阐述明确。尤其是微生物衍生的分子TLRs激活未成熟的DCs产生IL-12，它能使幼稚的CD4+T细胞向Th1分化，而Th1型炎症反应与AS有关。说明在IL-12存在下，TSLP通过诱导Th1型细胞因子参与AS炎症反应。
TSLP-DC诱导炎症性Th2细胞分化：TSLP通过两种方式指导m DC诱导炎症性Th2细胞（产生IL-4，IL-5，IL-13和TNF）。
第一，TSLP诱导DC成熟不通过产生Th1极化细胞因子IL-12，因此产生了一种Th2允许的微环境。
第二，TSLP诱导DCs上OX40L的表达，直接激发炎症性Th2细胞的分化。TSLP触发并导致这种独特Th2表现的信号通道还是个未知数。但好像是包含STAT5激活，不依赖典型的NF-κB和myD88信号通路。参与过敏性皮炎和哮喘等过敏性疾病的致病T细胞很可能是炎症性Th2细胞。炎症性Th2细胞因子TNF-α与动脉粥样硬化形成有关，实验发现apoE和TNF-α双基因敲除小鼠中MCP-1和粘附分子（ICMA-1、VCAM-1）表达量较apoE敲除中明显降低，同时AT小鼠清道夫受体A(SRA)的表达水平也较apoE敲除降低。
研究也表明，TNF-α缺失后，AS病变较apoE敲除鼠减轻，小鼠主动脉内的促炎因子表达减少。TNF-α的致动脉粥样硬化作用是通过生长因子，细胞因子和趋化因子的激活以及影响粘附分子的合成和激活来实现的。稳定性和不稳定性心绞痛患者的单核细胞TNF-α分泌量较对照组明显升高。另外，TNF-α很可能是通过刺激内皮细胞上促凝血剂活性和抑制抗血栓形成信号通道来增加血栓形成风险的。TNF-α的促AS作用很可能是通过NF-κB通道完成的。所以推测TSLP可能通过促进Th1/Th2分化参与AS炎症反应。
05 TSLP靶点药物情况
tezepelumab目前是全球唯一一款获批的TSLP单抗，率先在哮喘适应症上取得成功。除了TSLP单抗，TSLP抗体片段、IL-7Rα单抗、TSLPR单抗、双抗、三抗。
目前的研发情况如下：
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